Pränatale DiagnostikPränatale DiagnostikDiagnostica prenatale

Vorgeburtliche Diagnostik und Therapie beim Adrenogenitalen Syndrom

Grundsätzlich sollte schon vor einer Schwangerschaft von Eltern, die bereits ein AGS - Kind haben die Überträgerschaft genetisch abgeklärt sein.

Eine genetische Abklärung bei


• Frauen, die selbst AGS haben und ihren Partnern


• Geschwistern von AGS - Patienten und ihren Partnern


• Geschwistern von betroffenen Eltern (Trägern)

ist möglich, sollte jedoch zuerst ausführlich  diskutiert werden.

Die Überträgerschaft muss vorab genetisch gesichert sein. Hat die betroffene Frau z. B. ein nicht-klassisches AGS und der Partner ist gesund, dann kommt überhaupt keine pränatale Diagnostik oder Therapie in Frage.

Man sollte bei Kinderwunsch, die genetische Untersuchung in Ruhe und ohne Zeitdruck lange vor einer geplanten Schwangerschaft durchführen lassen. Eine rechtzeitige Beratung durch einen Humangenetiker ist wichtig, um den Zeitablauf und die Vorgehensweise der pränatalen Diagnostik und Therapie zu koordinieren. 

Beim Hausarzt oder Kinderendokrinologen, der das erste AGS - Kind betreut oder beim Frauenarzt, der die Schwangerschaft begleiten wird, sollte man Blut zur DNA-Analyse abnehmen.
Die Blutprobe sollte an ein erfahrenes Molekulargenetisches - Labor mit Spezialisierung auf AGS geschickt werden, da die Genanalyse nicht banal ist und auch in erfahrenen Händen mit ca. 5% falsch-negativen Resultat gerechnet werden muss.

Sind beide Elternteile „Überträger“ (z.B. Eltern, die schon ein Kind mit AGS haben oder Geschwister von AGS - Patienten, die Überträger sind und einen Partner haben, der auch Träger ist), so ist die Wahrscheinlichkeit bei jeder Schwangerschaft 25%, dass das Kind AGS hat (autosomal rezessiver Erbgang) 

Hat die werdende Mutter selbst AGS und ihr Mann ist Träger (oder umgekehrt), so ist die Wahrscheinlichkeit ein Kind mit AGS zu bekommen bei jeder Schwangerschaft 50%.

Therapiegrund

Die pränatale Therapie beim Adrenogenitalem Syndrom hat das Ziel, beim ungeborenen Mädchen mit AGS, die Vermännlichung des äusserlichen Genitales während der Schwangerschaft zu verhindern und den Mädchen spätere aufwendige Genitalkorrektur-Operation zu ersparen.

Somit ist die vorgeburtliche Therapie für Eltern eine mögliche Option

Mädchen vermännlichen aufgrund der Stoffwechselstörung in der Nebennierenrinde vorgeburtlich zusehends, was bis zum vollständig männlichen Erscheinungsbild reichen kann. Auch heute noch gibt es Mädchen, die bei der Geburt als Jungen verkannt werden.

Die Geschlechtsdifferenzierung eines Kindes im Mutterleib erfolgt in den ersten Schwangerschaftswochen, in einem Zeitraum also, in dem viele Mütter die Schwangerschaft erst wahrnehmen.

Wird dem Kind in diesem Zeitraum Dexamethason über die Mutter zugeführt (via Plazenta), kann die kindliche Nebenniere ruhig gestellt und eine Vermännlichung bei einem Mädchen verringert und manchmal vollständig verhindert werden. Wird dies versäumt, ist häufig eine chirurgische Genitalkorrektur bei diesen Mädchen nach der Geburt notwendig.

Man kann also mit einer vorgeburtlichen Therapie AGS - Mädchen behandeln.

Vorgeburtliche Therapie

Die vorgeburtliche Therapie mit Dexamethason gilt betreffend der Nebenwirkungen heute noch als „nicht wissenschaftlich“ vollständig gesichert, da noch nicht alle möglichen Nebenwirkungen für Mutter und Kind auf Langzeit studiert sind. Entsprechende Studien laufen immer noch.

Entscheidet man sich zur Therapie, so muss so früh wie möglich begonnen werden. Das heisst, sofort nach Bekanntwerden der Schwangerschaft in der 5.-6. Schwangerschaftswoche.

Das Medikament Dexamethason ist ein Cortisonpräparat, das über die Plazenta in den Körper des Kindes gelangt. AGS-Patientinnen, die bis zur Schwangerschaft auf Hydrocortison eingestellt waren, müssen in der Schwangerschaft auf Dexamethason umgestellt werden, wenn Sie ein erhöhtes Risiko für ein eigenes AGSKind haben und eine Pränataltherapie anstreben.

Beginnt die Therapie zu spät, also nach der embryonalen Differenzierung des äusseren Genitals, bzw. nach der 6. Schwangerschaftswoche oder erst wenn die vorgeburtliche Diagnostik des Kindes abgeschlossen ist, ist eine Therapie nicht mehr angezeigt, weil dann die eventuelle Virilisierung des Mädchens bereits ihren Höhepunkt überschritten hat.

 

Wichtig!

Der Informationsaustausch und eine enge Zusammenarbeit zwischen den Eltern und allen beteiligten Ärzten (Gynäkologe, Hausarzt, Pädiatrischer Endokrinologe, Humangenetiker) sind wichtig, um den Erfolg der Therapie zu sichern.

Es ist auch wichtig, die notwendigen Test in Labor durchführen zu lassen, die über genügend ausreichende Erfahrung verfügen.

Vorgehensweise

Weiss eine Frau mit dem Risiko ein AGSKind zu bekommen, dass sie schwanger ist und hat den Wunsch, nach eingehenden Überlegungen und Gesprächen mit Fachärzten, nach der Pränataltherapie, könnte sie auf Dexamethason eingestellt werden.

Ab der 7. Schwangerschaftswoche kann dann mittel spezieller Blutuntersuchung bei der Mutter das Geschlecht des Kindes ermittelt werden („fetal Sexing“). Innerhalb von Tagen kann dann bei Nachweis eines männlichen Feten die Dexamethason Therapie wieder abgesetzt werden. Zum jetzigen Zeitpunkt ist dieser Bluttest noch kein routinemässiger Untersuch und soll unbedingt unter Aufsicht von Spezialisten ausgeführt werden!

Ab der 10. Schwangerschaftswoche sollten dann kindliche Zellen via Chorionzottenbiopsie (Gewebeentnahme aus der Plazenta),

oder  

ab der 14. Schwangerschaftswoche via Amniozentese (Fruchtwasserpunktion) entnommen und genetisch untersucht werden.

Aufgrund der früheren Diagnosestellung wird die Chorionzottenbiopsie eher empfohlen.

  • Ist das Kind ein Mädchen mit klassischem AGS, wird die Dexamethasontherapie bis zum Ende der Schwangerschaft fortgesetzt. Nach der Geburt muss das Mädchen natürlich weiterbehandelt werden mit Florinef und Hydrocortison.
  • Ist das Kind ein Mädchen ohne AGS oder mit einer nicht-klassischen AGS-Form kann die Dexamethason Therapie beendet werden.

Vorsicht: Ausschleichen der Medikamentengabe!

  • Ist das Kind ein Junge, (egal ob mit oder ohne AGS) kann die Therapie abgebrochen werden.
  • Sollte der Junge eine klassische AGS-Form haben, muss das Kind nach der Geburt und nach der Diagnosesicherung sofort mit Florinef und Hydrocortone behandelt werden um eine lebensbedrohliche Salzverlustkrise zu verhindern.

Therapiekontrolle während der Schwangerschaft

Beim Therapiebeginn und dann im Abstand von 4 Wochen sollte bis zum Termin die Bestimmung von Cortisol (zum Nachweis der Unterdrückung der mütterlichen Nebennierenrinde) sowie Östradiol (zum Nachweis der Unterdrückung der fötalen Nebennierenrinde) im Serum der Mutter durchgeführt werden.

Die Schwangerschaft gilt als Risikoschwangerschaft und sollte entsprechend überwacht werden.

Die Schwangere sollte vorteilhaft in einer grossen Frauenklinik durch eine Fachperson mit Kenntnissen in Pränatalmedizin / gynäkologischer Endokrinologie betreut werden.

Bei der Geburt soll Nabelschnurblut für die notwendigen DNA und molekular-biologisch (CYP21-Gen) - Diagnostik entnommen werden.

Nach der Geburt sollte unbedingt Kontakt mit einem pädiatrischen Endokrinologen aufgenommen werden.

Das Neugeborene sollte unbedingt zusammen mit der Mutter überwiesen und hospitalisiert werden. Auf keinen Fall sollen Mutter und Kind getrennt werden!

Am 4. Lebenstag wird der 17-OH-Progesteronwert im Rahmen des Neugeborenen- Screenings bestimmt.

Bei Verdacht auf ein Adrenogenitales Syndrom sollte schnellstens die Behandlung mit Hydrocortone  und bei Salzverlust mit Florinef begingen.

 

Medizinische Unterstützung

Abschliessend ist zu erwähnen, dass die Erfahrungen jeder neuen AGS-Risikoschwangerschaft und die Dokumentation des klinischen Verlaufs der pränatalen Therapie unabdingbare Voraussetzungen für den Erfolg der Behandlung sind.

Es ist also für alle Beteiligten, sowohl für die Mütter, als auch für die betreuenden Frauenärzte wichtig, sich über die Zeiträume und Vorgehensweisen zur vorgeburtlichen Therapie beim AGS intensiv zu informieren.

Wenden Sie sich bei Fragen an:

Genetische Beratung

Abteilung für Humangenetik, Universitätsklinik für Kinderheilkunde, 

Inselspital Bern, 3010 Bern

Tel. +41 (0)31 632 94 46.

Pränatale Diagnostik und Perinatalmedizin:

Universitätsklinik für Frauenheilkunde, Inselspital Bern

Tel. +41 (0)31 632 11 03        

Gynäkologische Endokrinologie:

Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin,

Universitäts-Frauenklinik, Inselspital, Bern

Tel. +41 (0)31 6321303

Fachperson für Pädiatrische Endokrinologie:

Abteilung für Pädiatrische Endokrinologie, Universitätsklinik für Kinderheilkunde,  Inselspital Bern

Notfall Kinderklinik: Tel. +41 (0)31 632 92 11

Prof. Christa E. Flück: Tel. +41 (0)31 632 04 99

Sekretariat: Tel. +41 (0)31 632 94 74 

Laboruntersuchungen aus Chorionzottenmaterial:

Abteilung für Humangenetik, Universitätsklinik für Kinderheilkunde,

Inselspital Bern

Tel. +41 (0)31 632 0880 oder +41 (0)31 632 94 46.

Proteinhormon-Labor,

Kinderspital Zürich, Steinwiesstrasse 75, 8032 Zürich,

Tel. +41 (0)44 266 75 78

Der weltweit erste Fall einer erfolgreichen pränatalen Therapie bei AGS wurde 1984 publiziert. Die pränatale Therapie ist somit bereits über 30 Jahre alt.

Trotzdem gilt die Therapie nach wie vor als experimentell und nicht standardisiert, da große Datenmengen aufgrund der Häufigkeit der Erkrankung fehlen. Die Ergebnisse sind bei den vorgeburtlich behandelten Mädchen sehr gut.

Nebenwirkungen der pränatalen Therapie 

Folgende Nebenwirkungen können bei den Müttern auftreten:

  • Gewichtszunahme
  • Wasseransammlung
  • Bluthochdruck
  • Müdigkeit
  • Vermehrte Körperbehaarung

Die Schwangerschaft muss engmaschig vom betreuenden Gynäkologen kontrolliert werden. Laborwert (wie Cortisol und Estriol etc.) sollten bei der Mutter in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden. Außerdem sollte die Schwangerschaft gut dokumentiert werden.

Sicherheitshalber sollte am Ende der Therapie das Dexamethason bei der Mutter ausgeschlichen, das heisst über längere Zeit die Dosierung langsam reduziert werden, damit die Nebennieren wieder ihre vollständige Funktion aufnehmen können. Empfohlen wird eine Reduktion des Dexsamethasondosis um 0,5 mg jeden 2. Tag

Diese Information über die Pränatale Diagnostik und Therapie erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Bitte wenden Sie sich bei Fragen an die oben genannten Adressen.

(Aus „Website“ von AGS-Initiative.de, sowie auszugsweise aus Unterlagen des Inselspitals; Prof. Dr. med. P. Mullis „ Pränatale Diagnostik und Therapie der klassischen Form des Adrenogenitalen Syndroms (AGS) bei CYP21A2 Gendefekt (21-Hydroxylasemangel“) erschien in PAEDIATRICA Vol. 21, No. 1, 2010
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