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Dati completi sul quadro clinico della sindrome adrenogenitale

La sindrome adrenogenitale, in breve «SAG», detta in inglese anche «CAH» (congenital adrenal hyperplasy - iperplasia adrenale congenita), è un disturbo congenito ereditario della sintesi degli ormoni da parte della corteccia surrenale. In Svizzera l’incidenza di questa malattia è di circa 1:7000 neonati all’anno.

La corteccia surrenale è una parte della ghiandola surrenale, cioè di una ghiandolina che si appoggia sul rene come un cappuccio e produce diversi ormoni di importanza vitale.

Gli ormoni più importanti sono il cortisolo, che entra in gioco nell’equilibrio energetico nonché nel metabolismo dei glicidi e dei lipidi, e l’aldosterone, che contribuisce all’equilibrio idrico-salino e quindi della pressione sanguigna.  

In caso di SAG si verifica una carenza di origine ereditaria degli enzimi (cioè proteine coinvolte nella produzione degli ormoni) che causa una disfunzione della corteccia surrenale.

Normalmente gli enzimi della corteccia surrenale trasformano gradualmente una piccola quantità di colesterolo (= composto capostipite) in cortisolo ovvero aldosterone, continuando ad aggiungere o rimuovere una piccola molecola. Se manca un enzima, la catena produttiva si interrompe in quel punto e la produzione si blocca.

Un sistema di controllo (l’ipofisi o ghiandola pituitaria) riconosce la presenza di un errore e quindi comincia a stimolare le ghiandole surrenali affinché continuino a produrre ormoni. Questo causa l’accrescimento della ghiandola surrenale. Per questo motivo la malattia viene anche chiamata iperplasia (= ingrossamento) surrenale congenita (= dalla nascita). Poiché la corteccia surrenale è in grado di produrre gli ormoni soltanto prima che la produzione venga interrotta, questi precursori si accumulano in misura crescente.

Per usare un linguaggio figurato, se il deflusso di un lago di montagna è bloccato, l’acqua si accumula fino a fuoriuscire per cercare un altro percorso.

Nel caso della SAG, questo ormone, che è misurabile nel sangue, si chiama 17-idrossiprogesterone. Una gran parte di questo ormone e altri precursori vengono eliminati senza essere utilizzati e possono essere misurati nell’urina.

L’altra parte si infiltra attraverso gli enzimi in un percorso metabolico sbagliato all’interno della corteccia surrenale; ne consegue una maggiore produzione di ormoni maschili (androgeni).

Esistono diverse forme di SAG. In oltre il 95% dei pazienti l’enzima 21-idrossilasi è deficitario. Altri deficit enzimatici, ad esempio la carenza di 3-beta idrossisteroide deidrogenasi, di 11-beta-idrossilasi e di 17-alfa idrossilasi, sono molto rari e vengono descritte più dettagliatamente nel «Glossario di termini medici».

 

Ciclo regolare tra corteccia surrenale, ipofisi e ipotalamo

L’ipotalamo è una parte del diencefalo coinvolto nel controllo dei cicli regolari, come il ritmo sonno/veglia, la fame, la sete o i comportamenti sessuali.

Da esso dipende la ghiandola pituitaria (ipofisi) che, essendo situata direttamente sotto l’ipotalamo, ne riceve i comandi per la via più breve. Agisce da «intermediario» tra l’ipotalamo e la corteccia surrenale. Normalmente tra ipotalamo, ipofisi e corteccia surrenale sussiste un effetto di retroazione (meccanismo di feedback).

In parole povere: se scarseggia cortisolo nel sangue, tramite l’ipofisi l’ipotalamo stimola la corteccia surrenale a lavorare di nuovo con maggiore intensità. Se il cortisolo nel sangue è sufficiente, l’ipotalamo smette di stimolare la corteccia surrenale.

Il deficit della 21-idrossilasi si verifica in due forme: la SAG classica e la SAG non classica (SAG «late-onset»).

La SAG classica comprende la SAG semplice, in cui la produzione di cortisolo risulta disturbata, e la SAG con perdita di sale, in cui è disturbata sia la produzione di cortisolo che quella di aldosterone.

La SAG non classica, detta anche SAG «late-onset», presenta una sintomatologia nettamente meno marcata e di norma si manifesta soltanto nella pubertà o in età adulta.

 

N.B.

La mancata produzione di enzimi può verificarsi con un’intensità estremamente differente. Conseguentemente, anche l’intensità dei sintomi può variare in modo marcato.

In linea di principio, nella SAG si verificano «incomprensioni» tra l’ipotalamo, l’ipofisi e le ghiandole surrenali.

Nessun altro ormone della corteccia surrenale, a parte il cortisolo, è in grado di inibire la distribuzione degli ormoni CRH e ACTH.

Per questo motivo la corteccia surrenale viene stimolata ininterrottamente, anche se non è assolutamente in grado di produrre quanto richiesto. Quindi produce quello che può, ma in eccedenza: ovvero androgeni e precursori, senza però essere in grado di sostituire il prodotto mancante (cortisolo). Nessun’altra sostanza, infatti, è in grado di svolgere la funzione del cortisolo. Soltanto quando si verifica un apporto esterno del cortisolo mancante è possibile interrompere questo circolo vizioso.

In sintesi: per la corteccia surrenale l’ACTH significa «aumentare la produzione», mentre il cortisolo indica all’ipotalamo e all’ipofisi «compito assolto».

Nella SAG, quindi, si verifica da una parte una produzione insufficiente di alcuni ormoni (cortisolo, aldosterone) nella corteccia surrenale e dall’altra una produzione eccessiva di altri ormoni (androgeni).

I sintomi clinici in caso di deficit di 21-idrossilasi si manifestano come nel caso di una disfunzione della corteccia surrenale; al tempo stesso si ha come sintomo una maggiore produzione di ormoni maschili (androgeni).

Il cortisolo è un glicocorticoide, cioè partecipa all’approvvigionamento energetico del corpo liberando glucosio a partire da determinate proteine. Così il tasso glicemico resta costante anche in caso di fame. Questo è particolarmente importante in determinate situazioni di affaticamento, ecco perché il cortisolo viene anche chiamato «ormone dello stress». Il cortisolo deve essere presente nel sangue per consentire il funzionamento dell’adrenalina. Inoltre, il cortisolo è coinvolto nelle azioni difensive del corpo. Rallenta la reazione di difesa impedendo così un’eccessiva difesa immunitaria. Per questo motivo può essere utilizzato come medicamento in determinate patologie infiammatorie. Il cortisolo influisce anche sulla psiche umana e, se presente in quantità eccessive, può causare disturbi psicosomatici. Il cortisolo è coinvolto anche in tante altre funzioni corporee, come il metabolismo dei lipidi, la struttura muscolare e l’equilibrio idro-salino, avendo un effetto simile a quello dell’aldosterone.

L’aldosterone è un mineralcorticoide, quindi è particolarmente importante per l’equilibrio idro-salino del nostro corpo. Assicura che nel corpo sia conservata una quantità sufficiente di sale (cloruro di sodio) e che non venga espulso dai reni. Insieme al sale viene trattenuta nell’organismo anche l’acqua, per mantenere sufficientemente alta la pressione sanguigna. Se il corpo produce troppo poco aldosterone, allora perde sale e acqua, la pressione cala e la persona soffre di una crisi dovuta a perdita di sale.

Diversamente dal cortisolo, l’aldosterone non viene regolato dal meccanismo di feedback a livello di ipotalamo-ipofisi.

Come si manifesta la sindrome adrenogenitale

La corteccia delle ghiandole surrenali del feto inizia a lavorare indicativamente nel momento in cui si formano gli organi genitali esterni. In questa fase di sviluppo embrionale i genitali interni sono già formati e quindi non possono più subire danni.

Lo sviluppo degli organi genitali esterni, tuttavia, viene influenzato dall’eccesso di ormoni sessuali maschili secreti dalla corteccia surrenale.

Nelle neonate la SAG classica si manifesta sempre con una mascolinizzazione (o virilizzazione) degli organi genitali esterni in modo diversamente marcato.

Il clitoride risulta ingrossato e sembra un pene e le grandi labbra sono unite in una formazione simile allo scroto; ne consegue che l’ingresso vaginale è molto ridotto o chiuso, un ingresso all’uretra e alla vagina (seno urogenitale) è situato nella parte inferiore del clitoride o addirittura alla sua estremità (stadio di Prader V).

Non sono presenti testicoli, poiché si tratta di ragazze con normali cromosomi femminili (46, XX), con vagina, utero e ovaie.

La SAG è la causa più ricorrente di genitali esterni mascolinizzati nelle neonate. Tuttavia, occasionalmente ancora oggi tali neonate vengono valutate male ed erroneamente considerate maschi con testicoli non ancora discesi.

Alla nascita, i ragazzi affetti da SAG classica hanno un aspetto normale.

Stadi di Prader (I – V)

Se è presente una forma di SAG con perdita di sale, nelle prime settimane di vita sia i maschi che le femmine hanno sempre più problemi a bere, con apatia, vomito, stasi o calo del peso corporeo, disturbi del ritmo cardiaco, shock e decesso. A causa della carenza di aldosterone, i reni espellono più sodio, che è quindi presente a livelli inferiori nel sangue, con aumento del potassio. In caso di terapia insufficiente, in questi pazienti le crisi dovute a perdita di sale

possono ripetersi nuovamente anche in età avanzata.

Oggi le crisi dovute a perdita di sale nei neonati sono rare poiché la diagnosi, nella maggior parte dei casi, viene precocemente effettuata grazie allo screening neonatale e quindi si può effettuare una terapia prima che la crisi si manifesti.

Dopo il 2° anno di vita, nei bambini non sottoposti a terapia e affetti da SAG classica, si verifica uno scatto di crescita; i bambini sono alti, compaiono precocemente peli pubici e altri segni di pubertà, l’età ossea è fortemente accelerata, le placche di accrescimento si congiungono presto e in età adulta i pazienti restano bassi.

I pazienti affetti da SAG non classica («late-onset»), si notano soltanto nella tarda infanzia a causa di un inizio precoce della pubertà, per lo più non prima che le donne siano adulte, manifestano una maggiore peluria su viso, petto e zona genitale e sono affette da disturbi del ciclo o infertilità involontaria. I ragazzi e gli uomini con questa forma di SAG spesso non vengono diagnosticati.

(da: «Das Adrenogenitale Syndrom aus pädiatrischer Sicht» - La sindrome adrenogenitale dal punto di vista pediatrico - Prof. Dr. Hans-Peter Schwarz)

Come si verifica la sindrome adrenogenitale?

La sindrome adrenogenitale è una patologia ereditaria recessiva. La SAG insorge soltanto se entrambi i genitori hanno trasmesso il «fattore» (gene malato) per questo disturbo. Il termine recessivo significa «subordinato». In caso di trasmissione ereditaria recessiva, entrambi i genitori devono possedere un fattore ereditario «malato» e trasmetterlo al proprio figlio.

Un gene «malato» da parte di uno soltanto dei genitori non è sufficiente a causare la malattia. Entrambi i genitori portano su uno dei propri due cromosomi un fattore «recessivo» ovvero «subordinato» per la SAG. Ogni genitore di un bambino affetto da SAG ha ereditato a sua volta dai propri genitori un gene sano e uno malato. Il gene «malato» è subordinato a quello sano, quindi i genitori sono sani.

 

Ogni genitore trasmette ai propri figli uno dei propri geni. In base al principio di casualità, il bambino riceve entrambi i geni sani dei genitori oppure un gene malato e uno sano o ancora casualmente entrambi i geni malati.

  • Se il bambino ha ricevuto un fattore sano e uno malato è, proprio come i genitori, un portatore sano di SAG.

  • Se casualmente il bambino ha ricevuto da entrambi i genitori un fattore sano, il bambino è sano.

  • Soltanto se il bambino ha ricevuto da entrambi i genitori il fattore malato, è affetto da SAG.

 

 

Se emergono incertezze durante il colloquio medico o  non comprendete i termini specialistici, chiedete spiegazioni finché non avete compreso tutto.

Le denominazioni latine, infatti, sono termini normali per i medici, che non intendono esprimersi in modi non comprensibili.

Il medico si sforza di creare un buon rapporto di fiducia con genitori e pazienti; questo è importante per uno sviluppo ottimale del bambino / dell’adulto, come spiegato anche nella rubrica dedicata alla terapia.

 

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